在歷史有記載以來，淡水最早的文字紀錄可從明朝嘉靖年談起。大約在約 1550 年至 1566 年間，臺灣雞籠、滬尾（今淡水）屢遭「倭」燒焚掠奪，「土番」稍稍避居山後。
1594（萬曆二十年），日商人納屋助左衛門，經商呂宋，航寄港淡水。
1626 年，5月16日卡黎尼奧督率大划船、戎克船十二艘，載兵三百名至三貂角築城，名「聖地亞哥」，翌日入雞籠港。西班牙人始據雞籠，臨海築城，即所謂雞籠城者。並在港後高地設置砲台。
1629 年（崇禎二年），秋七月，西班牙人入侵淡水，建聖多明哥城寨，以為與中國內地通商之根據地。
1630 年（崇禎三年），台南之荷蘭人，以西班牙據淡水、雞籠有礙貿易，乃派艦攻淡水港，提督嘉烈欲禦之，荷蘭水師提督敗還。
1632 年（崇禎五年），春，西班牙人溯淡水入臺北平原，並沿河闢淡水直達雞籠陸路，撫沿河「蕃杜」，派神父愛斯基委任淡水司鐸，建聖堂。
1634 年（崇禎七年），在淡水西班牙人約二百人，在雞籠亦三百餘人，時有西船20隻同時進港雞籠。
1636 年（崇禎九年），淡水附近土著聞菲律賓總督下令將淡水派遺軍漸次撤退，乃乘機破壞砲台，燒燬淡水河沿岸教堂四所，西班牙傳教士不得已改於夜間佈教。
1637 年（崇禎十年），以石塊，石灰重建「聖多明哥城」。
1638 年（崇禎十一年），西班牙遂撤兵淡水，並自毀紅毛城，淡水的宣教工作終告停止。
1641 年（崇禎十四年），荷蘭太守托拉勒泥斯，遺軍偵察難籠，並致最後通牒與雞籠西班牙太守波爾芝里奧。秋，荷蘭攻雞籠，淡水，西人堅守，不利而還。
1642 年（崇禎十五年），秋，西曆八月，荷蘭三次來攻，適西人有事呂宋調回雞籠守軍。荷蘭提督哈勞贅乘虛急攻，不戰而下淡水。8 月 19 日荷蘭人登陸基隆，雙方激戰5日，西班牙人開城投降。戰俘中的傳教人員有神父5名，修士1名。
1644 年（崇禎十七年），發現硫磺及煤。5月7日動工以磚石重建紅毛城。
1654年由荷蘭人所繪之淡水古地圖，其中有尖頂的堡壘即為安東尼堡。1645 年（崇禎十九年），淡水多雨建築工期耽擱。荷人作戶口調查，淡水計有原住民（Senar 社是由八到九個小村莊所組成）37戶，共 131 人。
1661 年（永曆十五年），春三月，鄭成功出征臺之師，舟發廈門。四月，克鹿耳門，圍熱蘭遮城。荷人乞降，乃召回雞籠，淡水戌兵。冬十二月，荷蘭人投降。以赤坎為東都明京，轄一府二縣：承天府、天興縣、萬年縣。後改東都為東寧。荷蘭遣克寧克代揆一為台灣太守，值戰爭，克寧克率淡水、荷蘭人逃跑。
1668 年（永曆二十二年），荷蘭人以孤立無援，棄守雞籠、北臺。
1681 年（永曆三十五年），冬十月，清兵謀攻台灣，武衛將軍何祐為北路總督，率以戌雞籠、淡水。
1683 年（永曆三十七年），加強淡水防務，何祐修淡水城，以備清兵入侵。六月，清軍攻台灣北路總督何佑以雞籠，淡水降清。鄭盡心、陳明隆自遼海竄據淡水，地方騷動。
